二氯甲基鋰（DCMLi）是一類重要的有機(jī)金屬中間體，可用于合成β,β-二氯甲基醇、苯基硼酸酯同系物等高附加值化合物，在醫(yī)藥、農(nóng)藥及精細(xì)化學(xué)品研發(fā)與生產(chǎn)中具有重要地位。該化合物熱穩(wěn)定性差，傳統(tǒng)間歇釜式工藝需在-78℃以下的超低溫條件下操作，能耗高、設(shè)備復(fù)雜，在放大生產(chǎn)時還存在安全隱患與控溫難題。

連續(xù)流技術(shù)的應(yīng)用，為這類敏感、高危反應(yīng)提供了新的解決方案。憑借毫秒級混合、精準(zhǔn)溫控、持液量小等優(yōu)勢，連續(xù)流系統(tǒng)可實現(xiàn)反應(yīng)條件的精細(xì)控制，大幅提高工藝的可控性、安全性及放大可行性。

以Joerg Sedelmeier等人的研究為例，開發(fā)出的一種基于連續(xù)流技術(shù)的二氯甲基鋰合成與反應(yīng)平臺，僅需-30℃的反應(yīng)條件、總停留時間約1秒，即可實現(xiàn)高產(chǎn)率、高純度的合成目標(biāo)。

研究以3-甲氧基苯甲醛為模型底物，在連續(xù)流系統(tǒng)中對DCMLi的生成與反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

系統(tǒng)采用PTFE T型混合器（內(nèi)徑0.5mm）與PFA管式反應(yīng)器（內(nèi)徑0.8mm）組合，總流速約20 mL/min，物料在系統(tǒng)中總停留時間約1秒，其中DCMLi生成與淬滅各占0.5秒。

該方法成功拓展至多種醛類底物，包括富電子、缺電子及雜環(huán)醛類，均能以高收率（多數(shù)>90%）和高純度（HPLC >95%）獲得相應(yīng)的二氯甲基醇類產(chǎn)物，合成通量達(dá)4.25 mmol/min（約1 g/min）。

該連續(xù)流平臺還實現(xiàn)了DCMLi與苯基硼酸頻哪醇酯的反應(yīng)，合成出一系列α-氯硼酸酯類化合物，并進(jìn)一步通過半間歇式淬滅與親核試劑（如醇鹽、格氏試劑）反應(yīng)，得到相應(yīng)的二級硼酸酯產(chǎn)物。

在克級規(guī)模實驗中，連續(xù)流工藝展現(xiàn)出良好的可擴(kuò)展性：合成通量達(dá)到255 mmol/h，反應(yīng)時間仍保持在1秒左右，所得產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可直接用于下游轉(zhuǎn)化，如合成氨基噻唑等雜環(huán)化合物，證明該工藝具備從實驗室快速走向工業(yè)放大的潛力。

相較于傳統(tǒng)間歇釜式工藝，連續(xù)流技術(shù)通過毫秒級混合與精準(zhǔn)停留時間控制，將DCMLi的合成溫度從超低溫放寬至-30℃的常規(guī)低溫條件，在提升安全性的同時，保持了高產(chǎn)率與高選擇性，更符合現(xiàn)代精細(xì)化工對高效、綠色生產(chǎn)的需求。

本研究展示的連續(xù)流合成策略，為有機(jī)金屬試劑合成提供了安全、高效、易放大的新途徑。